La démence est-elle héréditaire ?

dossier De nombreuses personnes dont le père, la mère, un frère, une soeur, un oncle ou une tante est atteint de démence, dont la maladie d’Alzheimer, se demandent si elles présentent un risque plus élevé d'en souffrir en raison d'une composante héréditaire. Qu'en est-il ?

Les facteurs génétiques jouent souvent un rôle important dans l’apparition de la démence. Mais le plus gros facteur de risque reste l’âge : en Belgique, la proportion de personnes souffrant de démence atteint 9,3% chez les 65 ans et plus, 26,4% chez les 85 ans et plus et 34,8% chez les 90 ans et plus.

• Certaines démences sont héréditaires, mais elles sont rares. Généralement, la démence débute alors à un plus jeune âge (avant 65 ans).
• En outre, il existe, en particulier pour la maladie d’Alzheimer, des dizaines de variantes de gènes ou allèles qui augmentent le risque de démence à un âge avancé. Ceci explique pourquoi le risque de maladie d’Alzheimer augmente légèrement si la maladie existe dans la famille, plus qu’on ne peut l’attendre sur base de l’âge. Environ la moitié des patients atteints de démence ont un membre de leur famille également atteint. Chez les jumeaux monozygotes, lorsque la démence survient, elle atteint les deux dans 8 cas sur 10.

Que vous soyez porteur d’un ou plusieurs de ces gènes ne signifie pas du tout que vous allez avoir la maladie, mais seulement qu’un risque plus élevé existe, supérieur au risque lié à l’âge. Vous pouvez diminuer ce risque en adoptant un mode de vie sain (alimentation, exercice…).

La maladie d’Alzheimer

La maladie d’Alzheimer est la première cause de démence. Entre la moitié et les trois quarts des personnes atteintes de démence souffrent de la maladie d’Alzheimer. Les premiers signes apparaissent généralement après l’âge de 65 ans, mais parfois (dans environ 5 à 10% des cas), ils se manifestent beaucoup plus tôt, et même exceptionnellement à l’âge de 20-30 ans.

La forme héréditaire de la maladie d’Alzheimer

Dans de rares cas, la maladie d’Alzheimer est causée par une mutation génétique spécifique. Il s’agit alors (presque) toujours d’un Alzheimer précoce, qui est dans environ 20% des cas héréditaire. Dans 5% des cas d’Alzheimer précoce, on trouve des erreurs (mutations) génétiques.

On connaît actuellement trois gènes qui peuvent causer cette forme héréditaire de la maladie d’Alzheimer : le gène qui code pour la protéine précurseur de l’amyloïde et les gènes préséniline 1 et 2 (PSEN1 et PSEN2). En cas de mutation dans ces gènes, des protéines anormales sont produites. Elle jouent un rôle dans la formation et la mémorisation de la protéine bêta-amyloïde, une protéine clé présente dans le cerveau des patients Alzheimer. Plus la quantité de cette protéine est importante, plus jeune le patient sera atteint.

Ces mutations génétiques sont extrêmement rares : on ne connaît qu’environ 600 familles atteintes dans le monde. On estime qu’environ 1 personne atteinte de démence précoce sur 10 en est atteinte et 0,08% de la totalité des personnes atteintes d’une mutation d’un de ces trois gènes.

Lorsqu’une de ces mutations génétiques apparaît dans une famille, le risque qu’elle soit transmise à la génération suivant est de 50% : il existe donc une « chance » sur deux qu’un enfant en soit atteint. Si vous avez un frère ou une sœur porteur de cette mutation, vous avez donc une « chance » sur deux de l’être aussi. Les personnes qui n’en ont pas hérité ne peuvent pas la transmettre à leurs enfants.

Les facteurs de risques héréditaires pour la maladie d’Alzheimer

Dans environs un quart des cas, l’Alzheimer a déjà existé dans la famille. Le risque augmente si plus d’un membre de la famille a eu la maladie. Plus le risque est grand, plus la maladie apparaît tôt.

Le plus souvent, il s’agit d’un phénomène très complexe avec plusieurs mutations de gènes (ou allèles) qui augmentent légèrement le risque puisque ces gènes sont un peu moins en état de réparer les dommages du cerveau, parce qu’ils produisent trop de substances nocives.

Ces « gènes à risque » influent les uns sur les autres et sont à leur tour influencés par des facteurs externes comme l’âge et les (mauvaises) habitudes comme la consommation de tabac, la sédentarité, une alimentation peu saine, ainsi que des facteurs comme l'hypertension.

On connaît à l’heure actuelle une vingtaine de mutations génétiques qui ont d’une manière ou d’une autre une influence sur l’augmentation ou la diminution du risque. À ce stade de la recherche, le gène qui a le plus d’effet sur la maladie d’Alzheimer est l’apolipoprotéine E (APOE) sur le chromosome 19. Il joue un rôle important dans la manière dont notre corps traite les graisses. Il existe trois variantes ou allèles de ce gène : ApoE2, ApoE3 et ApoE4. Nous avons tous deux copies de ce gène (provenant de chacun de nos parents). Ils peuvent être identiques mais aussi différents. Leur combinaison détermine le risque d’Alzheimer.

• La variante génétique, ou allèle, de l’ApoE4 augmente le risque d’Alzheimer.
• Environ un quart de la population a une copie de la variante ApoE4. Le risque dans ce cas et environ 5 fois plus élevé et la maladie se déclare généralement à un plus jeune âge.
• Environ 2% de la population a deux copies du gène ApoE4. Les risques dans ce cas est 10 fois plus élevé.
• Environ 60% de la population a deux allèles ApoE3. Dans ce cas, il n’y a pas de risque augmenté : un quart de ces personnes seront atteintes après l’âge de 80 ans.
• Les personnes qui ont l’allèle ApoE2 ont un risque plus faible. Environ 10% de la population a une copie de l’ApoE2 et une copie de l’ApoE3. Environ 0,5% a deux copies de l’ApoE2.

L’ApoE4 serait impliqué dans un quart des cas d’Alzheimer. Environ 16% de la population, 60% des jeunes patients atteints et 17% des plus âgés en sont porteurs. Le fait d’avoir cette variante signifie donc que vous êtes légèrement plus à risque et que la maladie pourrait survenir tôt ou tard. Vous pouvez diminuer ce risque en adoptant un mode de vie sain. Mais tous les porteurs d’ApoE4 ne développeront pas la maladie.

La démence vasculaire

La démence vasculaire est la deuxième cause la plus fréquente de démence. Dans ce cas, il y a une mauvaise circulation du sang dans le cerveau, par exemple après un infarctus ou un AVC, en cas d’hypertension…

La démence vasculaire n’a généralement pas de cause héréditaire, même si des facteurs héréditaires peuvent jouer un rôle indirect puisque certaines maladies cardiaques sont héréditaires. Le gène OpoE4 pourrait augmenter légèrement le risque.

Il existe un forme très rare de démence vasculaire héréditaire : CADASIL (artériopathie cérébrale autosomique dominante avec infarctus sous-corticaux et leucoencéphalopathie), un trouble des petites artères cérébrales. Cette affection est causée par une mutation dans le gène NOTCH3 sur le chromosome 19.

La démence à corps de Lewy

La démence à corps de Lewy – une sorte d’hybride entre la maladie de Parkinson et de la maladie d’Alzheimer – n’est, pour autant que l’on sache actuellement, pas héréditaire. Il existe peut-être certaines variantes de gènes qui augmentent le risque, comme l’ApoE4.

La démence fronto-temporale

Les troubles génétiques

Certains troubles génétiques augmentent considérablement le risque de démence, tels que, par exemple, le syndrome de Down (trisomie 21) et la maladie de Huntington.

Les personnes présentant un syndrome de Down courent un risque accru de 9% pour les 45 à 49 ans, d’environ 18% pour les 50 à 54 ans et d’environ 32% ches les 55 ans et plus.

Quel risque ?